La stéatose périportale chez la souris affecte des paramètres distincts du métabolisme péricentral des médicaments

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 21825 (2022) Citer cet article

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On sait peu de choses sur l'impact des troubles morphologiques dans des zones distinctes sur la zonation métabolique. Il a été décrit récemment que la fibrose périportale affectait l'expression des protéines CYP, un ensemble d'enzymes métabolisant les médicaments situées de manière péricentrale. Ici, nous avons étudié si la stéatose périportale pourrait avoir un effet similaire. La stéatose périportale a été induite chez des souris C57BL6/J en suivant un régime riche en graisses et à faible teneur en méthionine/choline pendant deux ou quatre semaines. La gravité de la stéatose a été quantifiée à l’aide d’une analyse d’images. Les triglycérides et l'activité CYP ont été quantifiés par dosage photométrique ou fluorométrique. La distribution du CYP3A4, du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP2E1 a été visualisée par immunohistochimie. Les paramètres pharmacocinétiques des médicaments testés ont été déterminés après injection d'un cocktail de médicaments (caféine, codéine et midazolam). Le modèle alimentaire a entraîné une stéatose mixte modérée à sévère, confinée aux zones périportales et médianes. La stéatose périportale n'a pas affecté la distribution zonale de l'expression du CYP, mais l'activité de certains CYP a été associée à la gravité de la stéatose. L'élimination de la caféine était accélérée par la stéatose microvésiculaire, tandis que l'élimination du midazolam était retardée par la stéatose macrovésiculaire. En résumé, la stéatose périportale a affecté les paramètres du métabolisme des médicaments situé de manière péricentrale. Cette observation appelle à des recherches plus approfondies sur les relations très complexes entre la stéatose, le métabolisme des médicaments et les mécanismes de signalisation sous-jacents.

On sait peu de choses sur l'altération morphologique dans des zones lobulaires distinctes affectant la fonction hépatique, comme le métabolisme médicamenteux dépendant du cytochrome p450 (CYP).

Les enzymes du cytochrome p450 sont une superfamille de protéines catalysant l'oxydation des substances organiques, une étape importante dans la détoxification des médicaments1,2. Les enzymes CYP sont présentes dans tous les principaux organes, mais principalement dans le foie2. Les enzymes hépatiques CYP sont normalement exprimées dans la région péricentrale du lobule hépatique3. Ceci est important puisque les différentes voies et fonctions métaboliques sont soumises à une organisation spatiale le long de l’axe porto-central dans le lobule hépatique, un phénomène appelé zonation métabolique4,5,6,7.

Il semble évident que la nécrose ou les lésions de la région péricentrale affecteront l'expression péricentrale ainsi que l'activité des enzymes CYP8. Cependant, l’impact des lésions ou altérations périportales sur les processus péricentraux est plutôt insaisissable. Il existe des premières preuves que les altérations périportales peuvent également avoir un impact sur les processus métaboliques péricentraux. Ghallab et coll. ont récemment montré que la fibrose péricentrale et périportale avait une influence similaire sur l'expression zonée des protéines hépatiques CYP. Dans les deux cas, la fibrose a provoqué une perte légère à complète de l’expression péricentrale du CYP8. Cependant, ils n’ont pas étudié l’activité du CYP in ou ex vivo.

Des maladies telles que la stéatose hépatique peuvent avoir un impact sur l’expression zonée des enzymes CYP et éventuellement aussi sur la zonation de la fonction. Par exemple, des études expérimentales et cliniques rapportent systématiquement que le CYP3A4 est régulé négativement dans la stéatose hépatique en termes d'activité, de niveau d'expression ou de pharmacocinétique (PK)9,10,11,12,13. En revanche, la plupart des études réalisées sur des humains et des animaux, mais pas toutes, indiquent que le CYP2E1 est régulé positivement dans la stéatohépatite non alcoolique, en termes d'activité ou d'expression9,10,14,15,16. En revanche, il a également été observé chez les patients que le CYP2E1 est régulé négativement en termes d’expression des protéines et de l’ARNm17. De plus, chez les rats soumis à un régime déficient en méthionine choline (MCD), le CYP2E1 était régulé négativement en termes d'activité et d'expression d'ARNm12.

Dans l’ensemble, l’impact de la stéatose sur le métabolisme des médicaments est discuté de manière controversée18 (voir le tableau supplémentaire S2 pour plus de détails). Jusqu’à présent, peu d’attention a été accordée à une description claire de la gravité, du type et de la zonation de l’accumulation de graisse. Ces facteurs affectent probablement le modèle d'expression du CYP et/ou l'activité du CYP et, par conséquent, la fonction médiée par le CYP, telle que la métabolisation des médicaments.